CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zomikos, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (Acidum zoledronicum) (bezwodnego).

Jeden ml koncentratu zawiera kwas zoledronowy (jednowodny), co odpowiada 0,8 mg kwasuzoledronowego (bezwodnego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.Klarowny i bezbarwny roztwór.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

 Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumor-induced hypercalcaemia- TIH) u dorosłych pacjentów.

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Zomikos może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzymających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którympodano produkt leczniczy Zomikos powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającądla pacjenta.

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym

z zajęciem kości

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworamiz przerzutami do kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni.Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobęoraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

Leczenie TIH

Dorośli i osoby w podeszłym wieku

1

Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapniazwiązanego z albuminami > 12,0 mg/dl lub > 3,0 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg kwasuzoledronowego.

Zaburzenie czynności nerek

TIH:

Zastosowanie produktu leczniczego Zomikos u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerekmożna rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniachklinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało400 µmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH,u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 µmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowymz zajęciem kości:

Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zomikos u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lubz przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirenskreatyniny (ClCr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przypomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zomikos nie jest wskazany do stosowaniau pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tejpopulacji jako wartość ClCr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowymwyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 µmol/llub 3,0 mg/dl.

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerekprzed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości ClCr od 30 do60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zomikos (patrz także punkt 4.4):

Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu Zomikos*

> 60 4,0 mg50-60 3,5 mg*40-49 3,3 mg* 30-39 3,0 mg*

*Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•hr/l) (ClCr = 75 ml/min).

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoliosiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zomikos, przed podaniem każdej następnej dawki należyoznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegniepogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następującysposób:

– Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia

(< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l;

– Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia

(> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l.

W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężeniekreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktemleczniczym Zomikos należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwaniaterapii.

Dzieci i młodzież

Stosowanie kwasu zoledronowego u dzieci przebadano w 2 badaniach klinicznych dotyczącychleczenia ciężkiej wrodzonej łamliwości kości (patrz punkt 5.1). Produktu leczniczego Zomikos nienależy stosować u dzieci i młodzieży, ze względu na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność (patrz

2

punkt 4.4 i 5.1). Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasuzoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.4i 5.1, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie dożylne.

Produkt leczniczy Zomikos 4 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, następnierozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6), należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającejpowyżej 15 minut.

Nie wolno mieszać przygotowanego roztworu produktu leczniczego Zomikos z roztworami do infuzjizawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiemmleczanu. Zomikos powinien być podawany jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linięinfuzyjną.

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zomikos (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 6.3).

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Pobraną ilość roztworu należy dalej rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% NaCl lub w 5%roztworze glukozy. Dawka produktu musi być podana w jednorazowej infuzji trwającej powyżej 15minut.

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zomikos

Pobrać odpowiednią objętość koncentratu, zgodnie z ustalonym dawkowaniem: 4,4 ml dla dawki 3,5 mg  4,1 ml dla dawki 3,3 mg  3,8 ml dla dawki 3,0 mg

Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zomikos.

4.3 Przeciwwskazania

 Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

 Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Pacjenci muszą zostać zbadani przed podaniem produktu leczniczego Zomikos, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni.

Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia.

Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zomikos należy dokładnie monitorować badanestandardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanówi magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii,może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczonąhiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takichpacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek.

3

Produkt leczniczy Zomikos zawiera tę samą substancję czynną co produkt leczniczy Aclasta (kwas zoledronowy).

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zomikos nie należy jednocześnie stosować produktuleczniczego Aclasta lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie sąznane.

Niewydolność nerek

Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić,decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zomikosprzewyższa możliwe ryzyko.

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek działania leczniczego występuje po 2-3 miesiącach.

Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego.Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie,zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasuzoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczycho toksycznym działaniu na nerki. Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe popodaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu czynnościnerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawcepoczątkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórychpacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach, w celuzapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy.

Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zomikos należy oznaczyć stężeniekreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi doumiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasuzoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produktleczniczy Zomikos należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężeniekreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktemleczniczym Zomikos należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniemleczenia.

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowychdanych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężkąniewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy> 400 μmol/l lub > 4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentówz nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczącepacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca sięstosowania produktu leczniczego Zomikos u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Niewydolność wątroby

Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynnościwątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów.

Martwica kości szczęki

Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ) zgłaszano w badaniach klinicznych z częstością występowania niezbyt często oraz po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu.

Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi,otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, za wyjątkiem sytuacji, które wymagająnatychmiastowej pomocy lekarskiej.

4

U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianamizaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczeniastomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

 Siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bisfosfonianu

 Rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia),

palenie tytoniu

 Leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy

i szyi, leczenie kortykosteroidami

 Choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia,

inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzeniarutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawóww obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lubobecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zomikos. W trakcie leczenia inwazyjnezabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ichprzeprowadzania w terminie bliskim od podania leku.

Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegówz zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentówwymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby,że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalonyw ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowymposiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ.

Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanuoraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe.

Martwica kości innych miejsc anatomicznych

Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego,głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzykamiejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodusłuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u którychwystępują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym

w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych

produktem leczniczym Zomikos.

Ból mięśniowo-szkieletowy

Doświadczenie po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu wykazało ciężki i sporadyczniepowodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych bisfosfonianami.Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednegodnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją pozakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczeniatym samym produktem leczniczym lub innym bisfosfonianem.

5

Nietypowe złamania kości udowej

Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosującychbisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lubkrótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej –od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typuzłamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub bólw pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitymzłamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występująobustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonukości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie siętych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u którychpodejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianówdo czasu przeprowadzenia oceny.

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodralub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający sięz takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kościudowej.

Hipokalcemia

U pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie doprzypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeńniepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemiiwymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta(patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Zomikosz produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one miećsynergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczeniaproduktem leczniczym Zomikos należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącąhipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy podawany był równocześnie z powszechniestosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekamiprzeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże sięw niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromuP450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji.Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupyaminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą onewywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje sięprzez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymipotencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczymZomikos należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii.

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy bisfosfoniany podaje się w skojarzeniu z talidomidem.

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się produkt leczniczy Zomikos z lekamiantyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kościszczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

6

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży.Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływna reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktuleczniczego Zomikos nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należydoradzić unikanie zajścia w ciążę.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy Zomikos jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3).

Płodność

Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanychna płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasuzoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach,powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porodyi wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określeniawpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzeniapojazdów i obsługi maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zomikos należy zachować ostrożnośćpodczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego często zgłaszano występowanie reakcji ostrejfazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bólemięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni(patrz opis wybranych działań niepożądanych).

Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanegow zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcjaostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc.Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych orazna podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu 4 mg kwasu zoledronowego główniedługookresowo.

Tabela 1

Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściejwystępujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: Bardzo często (≥1/10), często(≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzorzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznego

Niezbyt często: Reakcje nadwrażliwości

7

Rzadko: Obrzęk naczyniowo-nerwowy Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Niepokój, zaburzenia snu Rzadko: SplątanieZaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle głowyNiezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zmniejszenie czucia, nasilenie czucia, drżenie, sennośćBardzo rzadko:

Drgawki, zmniejszenie czucia i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)

Zaburzenia oka

Często: Zapalenie spojówekNiezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu

Rzadko: Zapalenie błony naczyniowej oka

Bardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówki Zaburzenia serca

Niezbyt często: Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową

Rzadko: Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeli Rzadko: Choroba śródmiąższowa płucZaburzenia żołądka i jelit

Często: Nudności, wymioty, brak łaknienia

Niezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie

błony śluzowej jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata

i grudkowata), wzmożona potliwość Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony bólNiezbyt często: Kurcze mięśni, martwica kości szczękiBardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków

z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: Zaburzenie czynności nerek

Niezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz Rzadko: Nabyty zespół Fanconiego

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie,

dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)

8

Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania

(w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie) bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs, pokrzywka

Rzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji

ostrej fazy

Badania diagnostyczne

Bardzo często: Hipofosfatemia

Często: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi,

hipokalcemia

Niezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemia Rzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

Opis wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia czynności nerek

Stosowanie kwasu zoledronowego było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek.W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badańrejestracyjnych kwasu zoledronowego w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentówz zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowaniazaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z kwasemzoledronowym była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuci inne nowotwory lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynnościnerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczeniakwasem zoledronowym lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanienefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasuzoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub dodializowania (patrz punkt 4.4).

Martwica kości szczęki

Donoszono o przypadkach martwicy kości (szczęk), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniemraka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy(patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidyi stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tychdoniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegachstomatologicznych.

Migotanie przedsionków

W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata ocenianoskuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz narok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO). Całkowitaczęstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkichdziałań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6%(22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo.Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasemzoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym 4 mg podawanym co 3-4 tygodniepacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowaniamigotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany.

Reakcja ostrej fazy

To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

9

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu infuzji kwasu zoledronowego,

a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”.

Nietypowe złamania kości udowej

W okresie po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu zgłaszano następujące działania(rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane lekównależących do klasy bisfosfonianów).

Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią

Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem kwasuzoledronowego w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczasbadań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów naistnienie związku między leczeniem kwasem zoledronowym, zgłaszanymi zdarzeniamihipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca. Ponadto, zebrano dowody na istnienie związkumiędzy hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach,w tym z drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone.Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należydokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2),ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowestężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemiinależy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08

Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest oninhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty.

Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa dozmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastówpozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwaszoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację orazwłaściwości mechaniczne tkanki kostnej.

10

Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwościprzeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutównowotworowych do kości. W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe;

 in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne.

Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym

procesem nowotworowym z zajęciem kości

W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodąpodwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiupowikłaniom kostnym (ang. skeletal related events-SRE) u pacjentów z rakiem prostaty. Kwaszoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał liczbę pacjentów, u których wystąpił co najmniejjeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletalmorbidity rate-SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzykawystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniuz placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzrościebólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiłypatologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniamiblastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszegoincydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3.

Tabela 2: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie) Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia kości

kwas Placebo kwas Placebo kwas Placebozoledronowy zoledronowy zoledronowy

4 mg 4 mg 4 mg

N 214 208 214 208 214 208 Procent pacjentów z 38 49 17 25 26 33 SRE (%)

Wartość p 0,028 0,052 0,119 Mediana czasu do SRE 488 321 NR NR NR 640(dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,055SMR 0,77 1,47 0,20 0,45 0,42 0,89Wartość p 0,005 0,023 0,060Zmniejszenie ryzyka 36 - NA NA NA NAwielokrotnego wystąpienia SRE** (%)

Wartość p 0,002 NA NA* Obejmuje złamania kręgów i inne

11

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia

każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Tabela 3: Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty) Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia kości

kwas Placebo kwas Placebo kwas Placebozoledronowy zoledronowy zoledronowy 4 mg 4 mg 4 mg

N 257 250 257 250 257 208Procent pacjentów 39 48 16 22 29 34z SRE (%)

Wartość p 0,039 0,064 0,173 Mediana czasu do 236 155 NR NR 424 307SRE (dni)

Wartość p 0,009 0,020 0,079SMR 1,74 2,71 0,39 0,63 1,24 1,89Wartość p 0,0 12 0,066 0,099Zmniejszenie ryzyka 30,7 NA NA NA NAwystąpienia licznych przypadków** (%)

Wartość p 0,003 NA NA* Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia

każdego przypadku w czasie badania NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby,w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniejjedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywałskuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analizaprzypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentówotrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymującychpamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4.

Tabela 4: Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim) Wszystkie SRE (+TIH) Złamania* Radioterapia kości

kwas Pam kwas Pam kwas Pamzoledronowy 90 mg zoledronowy 90 mg zoledronowy 90 mg 4 mg 4 mg 4 mg

N 561 555 561 555 561 555Procent pacjentów 48 52 37 39 19 24z SRE (%)

Wartość p 0,198 0,653 0,037Mediana czasu do 376 356 NR 714 NR NRSRE (dni)

Wartość p 0,15 0,672 0,026SMR 1,04 1,39 0,53 0,60 0,47 0,71Wartość p 0,084 0,614 0,015

12

Zmniejszenie ryzyka 16 NA NA NA NA wystąpienia licznych przypadków** (%)

Wartość p 0,030 NA NA* Obejmuje złamania kręgów i inne

** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania

NR Nie osiągnięto NA Nie dotyczy

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanymbadaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami rakapiersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstościwystępowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiemhiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okresryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnieprzez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lubdo grupy placebo.

Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasuzoledronowego i 1,096 dla placebo. Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym(z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo(p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta podkoniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo(p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzykopowikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019).

W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu(ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory, BPI) po 4 tygodniach orazw każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynikpunktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych,a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącegozużycia środków przeciwbólowych.

Rycina 1. Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych.Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (kwaszoledronowy w porównaniu do placebo)

13

Placebo 

kwas zoledronowy 

Czas badania (tygodnie)

Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH

Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH)wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapniaprzez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanejhiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły sięw przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono,poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentówz hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężeniewapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4 dniu leczenia kwasemzoledronowym w dawce 8 mg i w 7 dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg.Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi:

Tabela 5: Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia,w połączonych badaniach dotyczących TIH

Dzień 4. Dzień 7. Dzień 10.

kwas zoledronowy 4 mg (N=86) 45,3% (p=0,104) 82,6% (p=0,005)* 88,4% (p=0,002)*

kwas zoledronowy 8 mg (N=90) 55,6%(p=0,021)* 83,3%(p=0,010)* 86,7% (p=0,015)*pamidronian 90 mg (N=99) 33,3% 63,6% 69,7%*wartości p - porównanie z pamidronianem

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii)wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicyz uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 do 40 dni w grupiepacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie byłostatystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego.

W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom,u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi napoczątkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg).Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%. Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywaliprzy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danychpozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg.

14

W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową(TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkichtrzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg)był podobny.

Dzieci i młodzież

Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do

17 lat

Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat)z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu popodaniu dożylnym w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniuz udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych. Okres leczenia w tymbadaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4 do 9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczasktórego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie.W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowegona kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedyncządawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałegobezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w rokulub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczeniekwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartościwyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrzezaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, niebyło oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działanianiepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kośćudowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12%i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typchoroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonychkwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretacjęryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kościzłamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działańniepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt

4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania.Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często(≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6: Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości1 Zaburzenia układu nerwowego

Często: Ból głowy Zaburzenia serca

Często: Tachykardia Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Nieżyt nosa i gardłaZaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Wymioty, nudnościCzęsto: Ból brzucha

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni

15

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: Gorączka, zmęczenie Często: Reakcje ostrej fazy, ból

Badania diagnostyczne

Bardzo często: Hipokalcemia Często: Hipofosfatemia

1 Działania niepożądane występujące z częstością < 5% oceniono pod względem medycznymi wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa kwasu zoledronowego(patrz punkt 4.8).

U dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszymryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu dopamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów.

Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego wewszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobąnowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesemnowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowyw dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji,uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne.

Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się,osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszeniestężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu,obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej.

Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo:w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2αwynoszącym 0,24 godziny i t1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresempółtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/2γ wynoszącym 146 godzin. Nie stwierdzono kumulacji lekukwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jestmetabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin,39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przedewszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jestwydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki,płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowałozmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu napowierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu.

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrówfarmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentówz hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymówludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniejniż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roliw farmakokinetyce kwasu zoledronowego.

Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowystanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem

16

wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, żeu pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowegopowinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne sątylko ograniczone dane farmakokinetyczne.

W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznychkrwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

Szczególne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, żefarmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentówdorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyninywydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Największa pojedyncza dawka kwasu zoledronowego podawana dożylnie, która nie powodowałaśmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów.

Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc.na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowegoszczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2-3 dni,w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane.

Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnejwarstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkichbadanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego nazahamowaniu procesu resorpcji kości.

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, marginesbezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badanianajwiększych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level -NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednegomiesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc/dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lubprzekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażeniadługotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzikwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę,śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach > 0,2 mg/kg, wykazywał działanieteratogenne. Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików,jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki(0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję.

Mutagenność i rakotwórczość

Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczegodziałania kwasu zoledronowego.

17

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, produktu leczniczego Zomikos, koncentrat należyrozcieńczyć 0,9% m/v roztworem chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy.

Nie wolno mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub innekationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jakoosobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną.

Badania prowadzone na butelkach szklanych, a także kilku rodzajach worków infuzyjnych i zestawówwykonanych z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wypełnionych 0,9% roztworemchlorku sodu lub 5% roztworem glukozy) nie wykazały niezgodności z kwasem zoledronowym.

6.3 Okres ważności

3 lata.

Po aseptycznym rozcieńczeniu, rozcieńczony roztwór do infuzji powinien być podany natychmiast.Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jegoprzechowywania przed użyciem ponosi podmiot prowadzący leczenie. Całkowity czas międzyrozcieńczeniem, przechowywaniem w lodówce w temperaturze 2°C - 8°C i zakończeniem podawanianie może przekraczać 24 godzin.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania odtworzonego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Zomikos 4 mg/5 ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji dostępny jest w opakowaniachzawierających 1, 4 lub 10 fiolek w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

Fiolka: 6-ml plastikowa fiolka wykonana z kopolimeru cykloolefiny lub 5-ml plastikowa fiolkawykonana z polimeru cykloolefiny z szarym korkiem z gumy bromobutylowej pokrytymfluoropolimerem i aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym wieczkiem typu flip-off z usuwalnymniebieskim fragmentem.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednią ilośćkoncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu nie zawierającego jonów wapnia(0,9% m/v roztwór chlorku sodu lub 5% m/v roztwór glukozy). Jeśli produkt przechowywanow lodówce, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową.

18

Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zomikos, w tym wskazówkidotyczące przygotowania zmniejszonych dawek podano w punkcie 4.2.Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt przeznaczonywyłącznie do jednorazowego użytku.

Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez wytrąconych cząstek i zabarwienia.Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktuleczniczego Zomikos do kanalizacji.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 905-850 Ożarów MazowieckiPolska

tel.: (+4822) 679 51 35fax: (+4822) 678 92 87

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

20393

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

11.07.2012

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19